“Rimegepant” dünýäde patentlenen agyz boşlugynda dargaýan tabletka tehnologiýasyny ulanýan ýeke-täk CGRP reseptor antagonisti bolup, dünýäde ýiti migren hüjümlerini bejermek we öňüni almak üçin ulanylyp bilinýän ilkinji dermandyr.
2020-nji ýylyň 27-nji fewralynda ABŞ-nyň Azyk we derman serişdeleri boýunça dolandyryş edarasy (FDA) remdesivir panicol sulfat tabletkalarynyň Nurtec® ODT söwda belgisi astynda satuwyny tassyklady.
Häzirki güne çenli, işjeň derman maddasy bolan remepiridiň esasy sintetiki ýollary, asyl öndüriji Bristol-Myers Squibb tarapyndan (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H- ulanyp, açyklanan iki ýoldur.başlangyç material hökmünde sikloheptatrienepiridin-5-on (1-nji birleşme).
1-nji ýol: Remegapan alty tapgyrly reaksiýa arkaly taýýarlanýar, bu reaksiýa beýleki zatlar bilen birlikde: keton toparynyň natriý borohidrid bilen reduksiýasyny, gidroksil toparynyň trifenilfosfin we N-hlorosuksinimid bilen hlorlanmagyny, hlor atomynyň natriý azid bilen çalşylmagyny, tetrabutilammonium ftorid bilen desilikonlaşdyrylmagyny, azid toparynyň trimetilfosfin bilen birleşmesini we reduksiýasyny öz içine alýar. Ýol aşakda görkezilen (3-nji surat):
2-nji ýol: 1-nji birleşme başlangyç material hökmünde ulanylyp, remepam üç ädimde sintez edilýär (tetraizopropoksititanyň, alýuminiý oksidiniň we palladiýiň ugleroda bir ädimli reaksiýasy arkaly esasy aralyk 2a öndürmek, esasy aralyk 2b öndürmek üçin goragsyzlandyrmak we birikdirmek). Ýol aşakda görkezilen (4-nji surat):
Gurluş formulasyndan görnüşi ýaly, işjeň derman maddasy Remegapan molekulasynyň üç hiral merkezi bar. Siklogeptanyň 5-nji pozisiýasynda hiral amin döretmek işjeň derman maddasynyň önümçiligini giňeltmek üçin uly kynçylyk döredýär. Mundan beýläkki gözlegler esasy aralyk önümler 2a/2b üçin sintez prosesini gowulandyrmaga gönükdiriler.
CN114957247A patenti esasy ara önümler 2a/2b taýýarlamak usulyny beýan edýär: başlangyç material hökmünde 3a birleşmesini ulanmak bilen, Lewis reagent bilen stereoselektiv halka açyş reaksiýasy bolup, 3b birleşmesini emele getirýär, soňra ol Suzuki reaksiýasyndan, silanizasiýa goragyndan, ornuny tutmasyndan we goragsyzlandyrmadan geçýär we esasy ara önüm 2b-ni takmynan 54% umumy hasyl bilen üpjün edýär. Usul aşakda görkezilen (5-nji surat):
Patent CN116768938A esasy aralyk 2a taýýarlamak usulyny beýan edýär: başlangyç material hökmünde karbonil birleşmesini (4a) ulanyp, aralyk 1 gaýtaryş, TIPS goragy we 2,3-difluorobromobenzol bilen reaksiýa arkaly taýýarlanýar. Aralyk 1 FeⅡ/EDTA kompleksleşdiriji katalizatoryň täsiri astynda assimetrik gaýtaryş-aminasiýa reaksiýasyna girýär we soňra esasy aralyk 2a almak üçin 20% suwly ammiak bilen ammonolizden geçýär (6a surat).
Başga bir edebiýatda (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), esasy aralyk önüm 2b taýýarlamak usuly beýan edilýär: 2-nji birleşme çig mal hökmünde ulanylyp, esasy aralyk önüm 2b AlⅢ/EDTA katalizi arkaly alynýar. Usul aşakdaky ýaly (6b-nji surat):
CN116640811A/CN116083385A patentleri esasy ara önümler 2a/2b taýýarlamak usulyny beýan edýär: başlangyç material hökmünde 1/2 birleşme ulanylyp, esasy hiral ara önümler 2a/2b bir tapgyrly transaminaza reaksiýasy arkaly gönüden-göni döredilýär. Bu proses diňe gysga sintetiki tapgyra eýe bolmak bilen çäklenmän, eýsem esasy ara önümler 2a/2b-niň hiral selektiwligini we önümçiligini ep-esli gowulandyrýar. Mundan başga-da, taýýarlamak usuly ýeňil reaksiýa şertleri we senagat önümçiliginiň talaplaryna laýyk gelýän howpsuz gaýtadan işlemek amallary bilen häsiýetlendirilýär (7-nji surat).
Hiral spirt birleşmesi 4b esasy hiral amin aralyk önümleri 2a/2b-niň başlangyjydyr. Häzirki wagtda köpçülige elýeterli sintetiki usullar iki kategoriýa bölünýär: himiki we himiofermentatiw.
Edebiýatda (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), asyl gözlegi geçiren kompaniýa 4b-ni assimetrik reduksasiýa arkaly sintez etmegiň ýoluny beýan etdi: başlangyç material hökmünde dimetil 2,3-piridindikarboksilat (5a) ulanylyp, aralyk 4a Diekman siklleşdirilmegi we dekarboksilleşdirilmegi reaksiýasy arkaly alyndy, soňra hiral spirt birleşmesi 100% we ee≥99.9% konwersiýa bilen Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ metal katalizatoryny ulanyp assimetrik reduksasiýa arkaly sintez edildi (8-nji surat).
Ilki başda, ylmy-barlag kompaniýasy CN102066358B patentinde diketon birleşmesiniň (4a) fermentatiw usul bilen 4b-ä çenli azaldylýandygyny aýtdy, ýöne reaksiýa barada anyk maglumat bermedi; soňra edebiýatda (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) keton reduktaza ES-KRED-119 kataliziniň täsiri bilen diketon birleşmesiniň 81% reaksiýa öndürijiligi we 99,2% ee gymmaty bilen 4b-ä çenli azaldylandygy habar berildi (9-njy surat).
Ýokardaky fermentatiw usulda ulanylan keton reduktaza ES-KRED-119 “Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.” kompaniýasyndan satyn alyndy. “Shangke Biopharmaceutical” CN202410502187.9 patentinde fermenti üýtgetdi we substratyň konsentrasiýasy 100 g/L ýetip biler.
Fermentatiw assimetrik reduksiýa hiral spirt birleşmeleriniň sintezi üçin senagat talaplaryna has gowy laýyk gelýär (4b). Soňraky barlaglar katalizatorlary gowulandyrmaga ýa-da keton reduktazalaryny skrining etmäge we optimizirlemäge gönükdirildi, bu barada bu ýerde jikme-jik gürrüň edilmez.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN we beýlekiler. CGRP reseptor antagonisti sikloheptapiridini öndürmek usuly: ABŞ 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Şiwen, Ýang Gongçao, Çžan Weý we beýlekiler. Rimegepant we onuň aralyk önümleri üçin sintetik usullar: Hytaý, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingýun, Çen Binhui, Ýu Ýang. Demir katalizatoryny we rimexamyň aralyk önümini taýýarlamak usuly: Hytaý, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Asimmetrik katalitik aminasiýa usuly arkaly CGRP reseptor antagonisti Remegapanyň ftorlanan hiral böleginiň sintez tehnologiýasy boýunça deslapky barlag [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingýun, Çen Binhui, Yuu Yangaň. Rimexam aralyk taýýarlamagyň usuly: Hytaý, 116640811A [P]. 2023-08-25.
[8] Ma Ýuleý, Jiao Xueçeng, Wang Zujian we beýlekiler. Modifisirlenen transaminazany ulanyp, esasy polimer aralyk önümleriniň ýokary netijeli sintezi [J]. Organiki prosesleriň ylmy-barlag we işläp düzmek, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Deýwid K. Lihi, Ýu Fan, Lopa V. Desai we başg. CGRP antagonistleriniň netijeli we ölçeklenip bilýän enantioselektiv sintezi [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Jogapkärçilikden boýun gaçyrmak: Bu makala Yaozhi.com saýtyndan göçürilip alyndy. Suratlar we tekstler asyl awtorlary tarapyndan awtorlyk hukugy bilen goralýar. Bu göçürme diňe maglumat bermek maksady bilen berilýär we bu platformanyň garaýyşlaryny görkezmeýär. Mazmun, awtorlyk hukugy ýa-da başga meseleler barada soraglaryňyz bolsa, bu platformada habar galdyryň, biz ony mümkin boldugyça gysga wagtda çözeris.
Awtorlyk hukugy © 2009-2026 YAOZH.COM. Ähli hukuklar goralandyr. Senagat we maglumat tehnologiýalary ministrliginiň bellige alyş belgisi: ICP10200070-3
Internet arkaly goşmaça gymmatly telekommunikasiýa hyzmatlaryny bermek üçin ygtyýarnamanyň belgisi: YuB2-20120028. Internet arkaly derman serişdeleri barada maglumat bermek üçin hünär güwänamasy: (Yu)-Commercial-2021-0017
Ozoozhi web sahypalary: Yaozhi.com | Ozoazhi habarlary | Ozoozhi leksiýa zaly | Ozoozhi Media | Ozoazhi maglumatlary | Kompaniýanyň kärleri | Biz bilen habarlaşyň
Awtorlyk hukugy © 2009-2026 YAOZH.COM. Ähli hukuklar goralandyr. Senagat we maglumat tehnologiýalary ministrliginiň bellige alyş belgisi: ICP10200070-3
Ýerleşdirilen wagty: 2026-njy ýylyň 23-nji ýanwary